管敏團隊揭示靶向脂肪細胞ESRRA抵抗骨質(zhì)疏松小鼠骨髓脂肪擴張促進(jìn)成骨和血管生成的新機制
哺乳動(dòng)物骨髓由多種類(lèi)型的細胞組成，包括脂肪細胞、成骨細胞、破骨細胞、基質(zhì)細胞和血管內皮細胞。這些細胞之間的相互作用為骨髓干細胞（也稱(chēng)為基質(zhì)或間充質(zhì)干細胞，BMSCs）和其他譜系細胞的分化提供了關(guān)鍵的調節環(huán)境。成骨細胞和骨髓脂肪細胞（bone marrow adipocytes，BMAds）雖然功能和形態(tài)上不同，但都起源于同一前體細胞——BMSCs。骨髓脂肪組織（MAT）是骨髓的重要組成部分，具有能量?jì)Υ婧蛢确置谡{節功能，對于維持骨穩態(tài)至關(guān)重要。然而，骨髓脂肪細胞的過(guò)度積累與骨質(zhì)惡化有關(guān)，通常被認為不利于骨髓微環(huán)境的穩態(tài)。
近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院管敏研究員課題組（課題組博士后黃童齡為本文的第一作者）在Nature Communications發(fā)表了題為“Targeting adipocyte ESRRA promotes osteogenesis and vascular formation in adipocyte-rich bone marrow ”的研究論文，脂肪細胞中的雌激素相關(guān)受體α（estrogen-related receptor α,ESRRA）通過(guò)正調控leptin和反向調節分泌型磷蛋白 1（secreted phosphoprotein 1,Spp1）的表達和分泌，從而影響骨髓中富含脂肪細胞的骨生成和血管形成。同時(shí)，探討ESRRA作為治療骨質(zhì)疏松的潛在靶點(diǎn)的可能性。
文章上線(xiàn)截圖
有研究表明，高脂肪飲食（HFD）誘導肥胖小鼠通過(guò)循環(huán)瘦素（leptin）作用于表達瘦素受體（LepR+）的BMSCs，促進(jìn)脂肪形成，抑制BMSCs成骨，從而加速MAT的擴張。因此，病理條件導致骨微環(huán)境中異常信號的存在，驅動(dòng)BMSCs分化命運轉變，即成脂分化增強而成骨分化減少，從而導致骨量減少、骨微結構破壞和MAT堆積。事實(shí)上，在多種臨床病理情況下，如肥胖、糖尿病、神經(jīng)性厭食癥、糖皮質(zhì)激素治療、放療、更年期和衰老，骨量減少常伴隨著(zhù)MAT的異常擴增。然而，這些異常擴增的BMAds如何介導骨髓駐留細胞行為的確切機制仍然難以確定。
BMAds位于骨髓微環(huán)境中，與血管和造血系統密切接觸。2014年Ralf Adams教授課題組在Nature上發(fā)表“背靠背”研究論文，證實(shí)骨組織中存在一種特異性血管亞型——H型（CD31hiEMCNhi）血管，它們與骨祖細胞關(guān)聯(lián)，支持骨形成，H型血管異常與衰老和絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展相關(guān)。BMAds可分泌多種分泌因子，包括leptin、脂聯(lián)素（adiponectin）和干細胞因子（SCF）等，從而參與骨髓微環(huán)境中骨生成、血管形成和造血功能的穩態(tài)維護。因此，BMSCs分化命運的改變（成骨減少、成脂增加）和血管形成障礙是導致骨質(zhì)疏松癥的重要影響因素。然而，這些同時(shí)發(fā)生的具體調控機制仍有待深入闡明。
在本研究中，研究人員發(fā)現在高脂飲食介導肥胖和卵巢切除介導雌激素缺乏的病理條件下，小鼠主要表現為骨量減少伴隨骨髓脂肪細胞數量增加；同時(shí)，骨骺端生長(cháng)板下H型血管密度降低且血管結構和形態(tài)異常，以及周?chē)晒乔绑w細胞數量明顯減少。以轉錄因子ESRRA為研究對象，利用Adiponectin-Cre工具鼠構建了成熟脂肪細胞特異性ESRRA敲除小鼠模型。
通過(guò)系統的骨形態(tài)計量學(xué)和組織學(xué)分析，發(fā)現條件性敲除脂肪細胞Esrra基因能夠明顯增加骨微環(huán)境中骨祖細胞數量，促進(jìn)骨形成，并且增強骨髓H型血管形成，從而明顯改善骨質(zhì)丟失。進(jìn)一步機制研究發(fā)現，骨髓脂肪細胞中ESRRA直接與leptin基因啟動(dòng)子上的ESRRA反應元件（ERRE）結合，增強其轉錄表達和分泌。此外，ESRRA干擾E2/ESR1驅動(dòng)的Spp1啟動(dòng)子激活，從而下調SPP1的表達和分泌。條件性敲除ESRRA后，通過(guò)抑制脂肪細胞leptin的表達和分泌，增強骨髓LepR+BMSCs的成骨分化，進(jìn)而抑制BMAds的擴增。同時(shí)，BMAds或白色脂肪細胞分泌的SPP1可錨定骨髓，發(fā)揮促血管內皮細胞遷移和血管新生的作用，同時(shí)增加骨祖細胞在骨骺端 H 型血管周?chē)木奂头只?，最終促進(jìn)骨形成。
脂肪細胞ESRRA調控leptin和SPP1表達及分泌影響骨質(zhì)疏松病理性微環(huán)境的骨髓脂肪擴張和成骨成血管作用
研究結果表明了脂肪細胞ESRRA可通過(guò)調控BMSCs成骨成脂分化方向以及H型血管的形成，改善肥胖/雌激素缺乏所導致的骨丟失。因此，進(jìn)一步建立高脂誘導肥胖和骨丟失小鼠模型，并喂食ESRRA特異性拮抗劑Compound 29。實(shí)驗結果顯示，經(jīng)治療后的小鼠骨形成能力顯著(zhù)增強，骨髓脂肪細胞顯著(zhù)減少，有效抵抗肥胖小鼠的骨丟失和BMAds異常擴增。綜上所述，該研究揭示了病理性骨微環(huán)境中，脂肪細胞ESRRA調控分泌因子影響B(tài)MSCs成骨成脂分化命運及血管內皮細胞的血管生成，提示骨髓脂肪細胞ESRRA是潛在的藥物靶點(diǎn)，為治療骨質(zhì)疏松癥等骨疾病提供了新途徑。
